An Updated Evidence Assessment of the Genetic Causes of Dilated Cardiomyopathy.
Cardiomyopathie dilatée : ClinGen valide désormais 35 liens gène–maladie solides
Le groupe d’experts du Clinical Genome Resource (ClinGen) consacré à la cardiomyopathie dilatée a réévalué en 2024–2025 la validité clinique de 68 gènes, soit 72 relations gène–maladie–mode de transmission. Trente-cinq relations atteignent un niveau de preuve élevé (16 définitives, 10 fortes, 9 modérées), contre 19 lors de l’évaluation de 2019–2020. Parmi elles, neuf portent sur des gènes nouvellement établis et douze sur une transmission autosomique récessive. Vingt-neuf relations restent à preuve limitée, et quatre gènes sont sans lien démontré avec la maladie.
Question clinique
Quels gènes ont un lien démontré avec la cardiomyopathie dilatée, et méritent donc leur place dans un panel de test génétique et dans l’interprétation d’un variant chez un patient et sa famille ? L’architecture génétique de la maladie s’étant élargie depuis 2019, la classification demandait une mise à jour.
Méthode
Le groupe d’experts du Clinical Genome Resource chargé de la curation des gènes de la cardiomyopathie dilatée s’est réuni à nouveau en 2024–2025. Il a appliqué le cadre semi-quantitatif de ClinGen, avec des spécifications propres à la cardiomyopathie dilatée, pour classer chaque relation gène–maladie–mode de transmission selon la force des preuves publiées. Les gènes examinés en 2019–2020 ont été repris et les relations nouvellement rapportées ont été évaluées à leur tour : 68 gènes au total, soit 72 relations, dont 51 gènes déjà évalués et 17 nouveaux.
Résultats clés
- On compte 35 relations classées à un niveau de preuve élevé (16 définitives, 10 fortes, 9 modérées), soit 16 de plus qu’en 2019–2020.
- Neuf gènes nouvellement évalués atteignent d’emblée un niveau élevé : BAG5, FLII, LMOD2, MYLK3, MYZAP, NRAP, PPA2, PPP1R13L et RPL3L. Douze relations à niveau élevé concernent une transmission autosomique récessive, dont onze évaluées pour la première fois.
- Cinq gènes réévalués changent de catégorie de façon cliniquement significative : JPH2 (curation scindée entre transmission dominante et récessive) et quatre gènes rehaussés d’un niveau faible à un niveau élevé (PLEKHM2, PRDM16, TBX20, TNNI3K).
- Il reste 29 relations à preuve limitée (dont MYBPC3 en transmission récessive), et 4 gènes sont classés sans relation connue avec la maladie, leur implication restant contestée.
- Quatre gènes ont fait l’objet d’une curation pour les deux modes de transmission : JPH2 (dominant fort, récessif limité), LDB3 (dominant limité, récessif fort), MYBPC3 (limité dans les deux cas) et TNNI3 (fort dans les deux cas).
Limites
- Ce travail classe la validité des relations gène–maladie, non la pathogénicité d’un variant donné : il guide la composition des panels et l’interprétation, sans remplacer l’analyse de chaque variant.
- Les relations à preuve limitée peuvent évoluer avec les publications à venir, comme le montrent les rehaussements de cette réévaluation.