Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial.
Sécurité cardiovasculaire : l’orforglipron oral est non inférieur à l’insuline glargine
L’orforglipron est un agoniste oral non peptidique du récepteur du GLP-1 ; à la différence des agonistes peptidiques, la sécurité cardiovasculaire des agonistes non peptidiques n’avait pas encore été étudiée. Dans cet essai de phase 3 ouvert, piloté par les événements, 2 749 adultes diabétiques de type 2 en surpoids ou obèses, tous atteints d’une maladie cardiovasculaire établie ou d’une maladie rénale chronique, ont été randomisés entre orforglipron oral et insuline glargine, en une prise quotidienne. Après un suivi médian de 2 ans, le critère principal MACE-4 est survenu chez 4,2 % des patients sous orforglipron et 5,0 % sous glargine (HR 0,84 ; IC95 % 0,59–1,20), ce qui démontre la non-infériorité. Les effets indésirables digestifs ont été plus fréquents sous orforglipron, les hypoglycémies cliniquement significatives nettement moins. Les résultats annoncés par communiqué en avril 2026 sont ainsi publiés dans leur version définitive.
Question clinique
Chez l’adulte diabétique de type 2 à risque cardiovasculaire accru, l’orforglipron, agoniste oral non peptidique du récepteur du GLP-1 en une prise quotidienne, est-il non inférieur à l’insuline glargine sur les événements cardiovasculaires majeurs ?
Méthode
ACHIEVE-4 est un essai de phase 3 multicentrique (317 centres dans 16 pays et territoires), randomisé, ouvert, contre comparateur actif et piloté par les événements. Les participants étaient des diabétiques de type 2 avec une HbA1c de 7,0 à 10,5 % et un IMC d’au moins 25 kg/m², traités par au plus trois antidiabétiques (metformine, sulfamide hypoglycémiant et/ou inhibiteur du SGLT2), et tous atteints d’une maladie cardiovasculaire établie ou d’une maladie rénale chronique. Ils ont été randomisés entre orforglipron oral à la dose maximale tolérée (jusqu’à 36 mg en gélule) et insuline glargine titrée, en une prise quotidienne. Le critère principal était le délai de survenue du MACE-4 (décès cardiovasculaire, infarctus non fatal, AVC non fatal, hospitalisation pour angor instable). La non-infériorité était déclarée si la borne supérieure de l’IC95 % du HR restait inférieure à 1,8.
Résultats clés
- 2 749 participants ont été randomisés (1 371 sous orforglipron, 1 378 sous glargine) ; l’âge moyen était de 63,1 ans, l’HbA1c de 8,2 % et l’IMC de 33 kg/m² ; 85,9 % avaient une maladie cardiovasculaire établie et 37,6 % une maladie rénale chronique.
- Après un suivi médian de 2 ans, un MACE-4 est survenu chez 57 patients sur 1 358 (4,2 %) sous orforglipron contre 67 sur 1 343 (5,0 %) sous glargine (HR 0,84 ; IC95 % 0,59–1,20 ; p < 0,0001 pour la non-infériorité).
- Des effets indésirables digestifs sont survenus chez 62,1 % des patients sous orforglipron contre 14,2 % sous glargine ; des hypoglycémies cliniquement significatives ou sévères (glycémie inférieure à 3 mmol/L) chez 6,8 % contre 19,2 %.
- 62 décès sont survenus au cours de l’étude : 19 (1,4 %) sous orforglipron et 43 (3,2 %) sous glargine ; tous ont été jugés sans lien avec le traitement, sauf un dans le groupe glargine.
Limites
- L’essai est ouvert, sans insu, et mené contre un comparateur actif : la non-infériorité à l’insuline glargine ne démontre aucun bénéfice cardiovasculaire propre de l’orforglipron.
- Le nombre d’événements est faible et la marge de non-infériorité large (1,8) ; l’écart de mortalité toutes causes (19 contre 43 décès) n’était pas le critère principal et appelle confirmation.