Dual antithrombotic therapy using potent antiplatelet inhibitors in atrial fibrillation and acute coronary syndrome: a randomized controlled trial.
Sous AOD, prasugrel ou ticagrelor font saigner sans gain ischémique
Chez des patients en fibrillation atriale hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu et traités par angioplastie, l’essai ouvert EPIDAURUS a comparé un mois d’anticoagulant oral direct associé à un inhibiteur P2Y12 puissant (prasugrel ou ticagrelor) au même anticoagulant associé au clopidogrel, avec de l’aspirine pendant l’hospitalisation. L’essai a été interrompu après l’inclusion de 602 des 1 474 patients prévus, sur recommandation du comité indépendant de surveillance. Aucun des deux critères principaux, jugés à six semaines, n’a été atteint ; en analyses secondaires, les inhibiteurs P2Y12 puissants ont été associés à davantage de saignements sans réduction des complications ischémiques.
Question clinique
Après un syndrome coronarien aigu chez un patient en fibrillation atriale, la bithérapie associant un anticoagulant oral direct (AOD) et un inhibiteur P2Y12 fait moins saigner que la trithérapie fondée sur un antivitamine K, mais des méta-analyses ont suggéré un excès d’événements ischémiques, surtout pendant le premier mois. Le clopidogrel, utilisé dans la plupart de ces essais, expose à une réactivité plaquettaire résiduelle élevée. Un inhibiteur P2Y12 puissant pendant ce premier mois ferait-il mieux ?
Méthode
Essai randomisé en ouvert, mené dans 37 centres tertiaires d’Allemagne et d’Autriche. Les patients en fibrillation atriale, traités par angioplastie coronaire réussie dans les cinq jours précédant la randomisation pour un infarctus avec ou sans sus-décalage du segment ST, ont reçu par tirage au sort soit un AOD (inhibiteur du facteur Xa : edoxaban, apixaban ou rivaroxaban) associé au prasugrel ou au ticagrelor pendant quatre semaines, avec relais ensuite par le clopidogrel (n = 302), soit un AOD associé au clopidogrel, avec de l’aspirine pendant l’hospitalisation (n = 300). Les deux critères de jugement principaux, évalués six semaines après la randomisation par des analyses séparées en « win ratio » — rapport des comparaisons par paires gagnées et perdues —, étaient un critère d’efficacité (décès, thrombose de stent, infarctus, AVC ischémique, embolie systémique, revascularisation urgente) et un critère de sécurité (décès et saignements majeurs). L’essai a été arrêté prématurément après l’inclusion de 602 patients sur 1 474 prévus, sur recommandation du comité indépendant de surveillance. L’âge médian était de 78 ans et 154 participants (26 %) étaient des femmes.
Résultats clés
- Critère principal d’efficacité à six semaines : win ratio 1,19 (IC95 % 0,61–2,32 ; p = 0,61) : les inhibiteurs puissants n’ont pas réduit significativement les événements ischémiques.
- Critère principal de sécurité à six semaines : win ratio 0,66 (IC95 % 0,39–1,11 ; p = 0,115), en défaveur des inhibiteurs puissants, sans atteindre le seuil de signification.
- Critères secondaires de sécurité : les saignements BARC ≥ 1, ≥ 2 et ≥ 3 à six semaines ont été plus fréquents sous inhibiteur P2Y12 puissant. L’écart s’est effacé après le retour au clopidogrel et n’était plus significatif à six mois.
- Quel que soit le bras, un saignement BARC ≥ 2 était associé à une augmentation des événements ischémiques ultérieurs : HR 2,18 (IC95 % 1,16–4,11 ; p = 0,016).
Limites
- Essai arrêté à 41 % de l’effectif prévu (602 des 1 474 patients) : aucun des deux critères principaux n’atteint la significativité et la puissance est insuffisante.
- Les différences de saignement viennent de critères secondaires, sans ajustement pour les comparaisons multiples ; leur signification n’est que nominale.
- Essai ouvert ; le bras comparateur recevait de l’aspirine pendant l’hospitalisation, si bien que deux différences se cumulent entre les bras : la puissance de l’inhibiteur P2Y12 et la présence d’aspirine.
- Le lien entre saignement BARC ≥ 2 et événements ischémiques ultérieurs est une association observée dans l’essai, non un effet du traitement.