Effects of Evolocumab on Mortality Outcomes in Patients Without Previous Myocardial Infarction or Stroke: A Prespecified Analysis of the VESALIUS-CV Randomized Clinical Trial.
Sans infarctus préalable, l’évolocumab réduit aussi la mortalité totale
Chez 12 257 patients à haut risque n’ayant jamais fait d’infarctus ni d’AVC (athérosclérose établie ou diabète à haut risque, LDL-cholestérol d’au moins 0,90 g/L), l’évolocumab a réduit la mortalité toutes causes de 20 % par rapport au placebo sur un suivi médian de 4,6 ans (HR 0,80 ; IC95 % 0,70–0,91), avec une baisse cohérente des décès cardiovasculaires. Un modèle multi-états suggère que l’effet observé sur les décès non cardiovasculaires tient pour l’essentiel à la prévention des infarctus, AVC et revascularisations qui les précèdent. Il s’agit d’une analyse préspécifiée : la mortalité n’était pas le critère principal de l’essai.
Question clinique
L’essai VESALIUS-CV a montré que l’évolocumab, inhibiteur de PCSK9, réduit les événements cardiovasculaires chez des patients à haut risque n’ayant jamais fait d’infarctus ni d’AVC. Modifie-t-il aussi la mortalité, et par quel enchaînement ?
Méthode
Analyse préspécifiée de l’essai randomisé en double insu VESALIUS-CV. 12 257 patients (âge médian 66 ans, 43 % de femmes) avaient été répartis entre évolocumab et placebo. Tous avaient une athérosclérose répondant aux critères d’inclusion ou un diabète à haut risque, sans antécédent d’infarctus ni d’AVC, et un LDL-cholestérol d’au moins 90 mg/dL (0,90 g/L), un cholestérol non-HDL d’au moins 120 mg/dL ou une apolipoprotéine B d’au moins 80 mg/dL. Les critères de mortalité préspécifiés étaient la mortalité toutes causes, les décès cardiovasculaires, non cardiovasculaires et de cause indéterminée, ainsi que leur chronologie. Un modèle multi-états a estimé quelle part de l’effet observé sur les décès non cardiovasculaires revenait à la prévention des événements non fatals survenus auparavant (infarctus, AVC ischémique, revascularisation artérielle pour ischémie). Le suivi médian a été de 4,6 ans.
Résultats clés
- Au total, 973 patients (7,9 %) sont décédés : 36 % de cause cardiovasculaire, 51 % de cause non cardiovasculaire et 13 % de cause indéterminée.
- Mortalité toutes causes : 434 décès sous évolocumab, soit un taux de Kaplan-Meier à 5 ans de 7,9 %, contre 539 décès sous placebo, soit 9,7 % (HR 0,80 ; IC95 % 0,70–0,91 ; p = 0,0005). Sur la base de ces deux taux à 5 ans, il faudrait traiter environ 56 patients pendant 5 ans pour éviter un décès.
- Décès cardiovasculaires : 2,8 % contre 3,6 % (HR 0,79 ; IC95 % 0,64–0,98). Décès non cardiovasculaires : 4,2 % contre 5,0 % (HR 0,85 ; IC95 % 0,71–1,01). Décès de cause indéterminée : 1,1 % contre 1,4 % (HR 0,64 ; IC95 % 0,45–0,92).
- Le résultat était cohérent quels que soient l’âge, le sexe, la région, l’origine, le motif d’inclusion (athérosclérose ou diabète à haut risque), le LDL-cholestérol de départ et le traitement hypolipémiant de fond.
- Un infarctus, un AVC ischémique ou une revascularisation survenus pendant l’essai étaient associés à un risque accru de décès non cardiovasculaire dans les 4 ans suivants, la plupart de ces décès étant observés dans la première année. Le modèle multi-états attribue 78 % (intervalle interquartile par bootstrap 71–92 %) de l’effet observé sur les décès non cardiovasculaires à la prévention de ces événements.
Limites
- L’analyse est préspécifiée mais secondaire : la mortalité n’était pas le critère principal de l’essai et ce résultat conforte l’effet global sans constituer une démonstration indépendante.
- Prise isolément, la baisse des décès non cardiovasculaires n’atteint pas le seuil de significativité statistique. Le modèle multi-états reste par ailleurs une reconstruction statistique : il suggère un enchaînement, il ne l’établit pas.
- La population est sélectionnée et à haut risque, avec un LDL-cholestérol d’au moins 0,90 g/L : les résultats ne s’extrapolent pas à la prévention primaire à bas risque.