Efficacy and Safety of Semaglutide According to Frailty Status: A Post Hoc Analysis of the SELECT Randomized Clinical Trial.
Sémaglutide : la fragilité ne semble pas réduire le bénéfice cardiovasculaire
L’essai SELECT a comparé le sémaglutide 2,4 mg hebdomadaire et le placebo chez 17 604 adultes en surpoids ou obèses (IMC ≥ 27), sans diabète, ayant une maladie cardiovasculaire établie. Cette analyse post hoc classe ses participants selon un index de fragilité à 31 items : 31 % ne sont pas fragiles, 47 % ont une fragilité intermédiaire et 22 % sont les plus fragiles. L’effet du sémaglutide sur le critère principal (décès cardiovasculaire, infarctus ou AVC non fatals) ne diffère pas de façon détectable entre les trois catégories (p d’interaction = 0,09) ; il en va de même de la réduction de l’insuffisance cardiaque, des hospitalisations et de la mortalité. Le gain de qualité de vie est plus important chez les plus fragiles, et l’excès d’arrêts pour effets indésirables, par rapport au placebo, diminue à mesure que la fragilité augmente.
Question clinique
Le bénéfice cardiovasculaire des agonistes du récepteur du GLP-1 est établi chez le patient en surpoids ou obèse avec maladie cardiovasculaire, mais on ignorait si la fragilité en modifie la balance bénéfice-risque. La fragilité change-t-elle l’efficacité ou la tolérance du sémaglutide ?
Méthode
Cette analyse secondaire, post hoc, porte sur l’essai randomisé SELECT, dans lequel des adultes ayant un IMC de 27 ou plus et une maladie cardiovasculaire établie, sans diabète, ont été randomisés entre sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine et placebo. Un index de fragilité à 31 items, construit selon l’approche des déficits cumulés de Rockwood, a réparti les 17 604 participants (âge moyen 61,6 ans, 72,3 % d’hommes) en trois groupes : non fragiles (index ≤ 0,210 ; 5 432 patients, 31 %), fragilité intermédiaire (0,211–0,310 ; 8 349, 47 %) et les plus fragiles (≥ 0,311 ; 3 823, 22 %). Le critère principal associe décès cardiovasculaire, infarctus non fatal et AVC non fatal ; s’y ajoutent des critères secondaires cliniques, la qualité de vie (EQ-5D-5L) et la tolérance.
Résultats clés
- L’incidence du critère principal augmente avec l’index de fragilité initial.
- Effet du sémaglutide sur le critère principal : HR 0,84 (IC95 % 0,65–1,07) chez les non fragiles, 0,70 (0,59–0,82) en fragilité intermédiaire, 0,92 (0,76–1,10) chez les plus fragiles ; p d’interaction = 0,09, et 0,30 avec l’index en variable continue.
- Le sémaglutide réduit, sans hétérogénéité détectable entre les groupes, le critère composite d’insuffisance cardiaque (p d’interaction = 0,82), les hospitalisations toutes causes (p = 0,71) et la mortalité toutes causes (p = 0,28).
- Le gain de qualité de vie (EQ-5D-5L) est d’autant plus grand que la fragilité initiale est élevée (p d’interaction = 0,02). Entre l’inclusion et la semaine 104, la catégorie de fragilité s’améliore plus souvent (OR 2,46 ; IC95 % 1,80–3,37) et s’aggrave moins souvent (OR 0,47 ; IC95 % 0,34–0,65) sous sémaglutide que sous placebo.
- Le rapport de risque d’arrêt définitif pour effet indésirable entre sémaglutide et placebo est d’autant plus bas que l’index de fragilité initial est élevé (p d’interaction < 0,001).
Limites
- Il s’agit d’une analyse post hoc : la fragilité n’était pas un critère de stratification, et un index construit a posteriori à partir des données de l’essai ne remplace pas une évaluation gériatrique.
- Les participants restent ceux d’un essai (âge moyen 61,6 ans) : les résultats ne s’étendent pas d’eux-mêmes aux patients très âgés ou dépendants.