PAUSE CARDIO
Prévention · Essai randomisé · ALPACA

Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a)

Deux injections par an abaissent durablement la Lp(a)

NEJM · mars 2025 · présenté à l’ACC.25

Cet essai de phase 2 randomisé contre placebo a inclus 320 participants dont la lipoprotéine(a) était élevée (médiane 253,9 nmol/L). Le lépodisiran, ARN interférent de longue durée d’action dirigé contre la synthèse hépatique de l’apolipoprotéine(a), a abaissé la Lp(a), à la dose de 400 mg, de 93,9 points de pourcentage par rapport au placebo entre J60 et J180, et de 94,8 points entre J30 et J360 après deux injections espacées de six mois. Des événements indésirables graves sont survenus chez 35 des 320 participants ; les investigateurs n’en ont jugé aucun lié au traitement. Un schéma d’injection semestriel, voire annuel, devient ainsi envisageable, mais aucun bénéfice clinique n’est démontré à ce stade.

Résultat principalLp(a) de J60 à J180 : −93,9 points contre placebo (IC95 % −95,1 à −92,5) avec la dose de 400 mg.
En pratiqueaucun traitement spécifique de la Lp(a) n’est disponible et cet essai de phase 2 ne porte que sur un critère biologique : il n’y a rien à prescrire. Il montre qu’une ou deux injections par an abaissent la Lp(a) de 93,9 points de pourcentage par rapport au placebo, du deuxième au sixième mois après l’injection, ce qui rend réalisables des essais jugés sur les événements avec un schéma semestriel. En attendant leurs résultats, le dosage de la Lp(a) une fois dans la vie, déjà recommandé, garde son intérêt pour repérer les patients concernés.
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Question clinique

Le lépodisiran, ARN interférent de longue durée d’action dirigé contre la synthèse hépatique de l’apolipoprotéine(a), abaisse-t-il durablement la lipoprotéine(a), à quelle dose et avec quelle tolérance ?

Méthode

Essai de phase 2 randomisé contre placebo (ALPACA), selon un rapport de randomisation 1:2:2:2:2. 320 participants dont la Lp(a) était élevée (médiane initiale 253,9 nmol/L) ont reçu par voie sous-cutanée 16, 96 ou 400 mg de lépodisiran à J0 puis à J180, ou 400 mg à J0 puis un placebo à J180, ou un placebo aux deux temps. Le critère de jugement principal était la variation de la Lp(a) par rapport à sa valeur initiale, exprimée en pourcentage, moyennée sur la période allant de J60 à J180 et ajustée sur le placebo ; les deux groupes ayant reçu 400 mg à J0 ont été regroupés pour cette analyse.

Résultats clés

  • Variation de la Lp(a) de J60 à J180 par rapport au placebo : −93,9 points (IC95 % −95,1 à −92,5) à 400 mg, −75,2 points (IC95 % −80,4 à −68,5) à 96 mg et −40,8 points (IC95 % −55,8 à −20,6) à 16 mg : l’effet dépend de la dose.
  • De J30 à J360 : −94,8 points après deux injections de 400 mg (J0 et J180) et encore −88,5 points après une seule injection de 400 mg suivie d’un placebo ; −77,2 points à 96 mg et −41,2 points à 16 mg.
  • Tolérance : des événements indésirables graves sont survenus chez 35 participants, mais les investigateurs n’en ont jugé aucun lié au lépodisiran ou au placebo. Les réactions au point d’injection, dépendantes de la dose et le plus souvent bénignes, ont touché jusqu’à 12 % des participants (8 sur 69) dans le groupe recevant la dose la plus élevée.

Limites

  • Essai de phase 2 de petite taille, jugé sur un critère purement biologique : aucune donnée d’événements cardiovasculaires.
  • Le bénéfice clinique d’une baisse de la Lp(a) n’est démontré par aucun essai à ce jour, quelle que soit la molécule.
Résumé à valider par le lecteur avant application clinique — se reporter à l’article original en lien. Fiche rédigée à l’aide de l’IA.