Myeloperoxidase inhibition with mitiperstat in heart failure with preserved or mildly reduced ejection fraction: a randomized phase 2b trial.
Le mitiperstat n’a amélioré ni les symptômes ni la marche
Chez 711 patients insuffisants cardiaques à FEVG supérieure à 40 % (45 % de femmes), deux doses de mitiperstat, un inhibiteur de la myéloperoxydase, ont été comparées au placebo pendant 48 semaines dans un essai multicentrique en double aveugle. À 16 semaines, il n’a amélioré ni le score de symptômes KCCQ (différence −1,4 point ; IC95 % −3,9 à 1,2) ni la distance de marche en six minutes (+3,8 m ; IC95 % −3,1 à 10,8), ni aucun critère secondaire. La tolérance était comparable à celle du placebo, en dehors d’éruptions maculopapuleuses plus fréquentes.
Question clinique
Les oxydants produits par la myéloperoxydase réduisent la disponibilité du monoxyde d’azote et favorisent la dysfonction microvasculaire coronaire, la rigidité des cardiomyocytes et la fibrose interstitielle, mécanismes impliqués dans l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée ou modérément réduite. Bloquer cette enzyme améliore-t-il les symptômes et la capacité d’effort de ces patients ?
Méthode
Essai de phase 2b multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placebo, à trois bras parallèles. 711 patients insuffisants cardiaques avec une FEVG supérieure à 40 % (45 % de femmes) ont reçu, en trois groupes de taille égale, du mitiperstat 2,5 mg, du mitiperstat 5 mg ou un placebo pendant 48 semaines. Co-critères principaux à 16 semaines : variation du score total de symptômes du questionnaire de Kansas City (KCCQ-TSS) et de la distance de marche en six minutes. Critères secondaires : peptides natriurétiques et marqueurs inflammatoires jusqu’à 48 semaines, paramètres échocardiographiques jusqu’à 24 semaines.
Résultats clés
- Les deux doses réunies n’ont pas amélioré le KCCQ-TSS par rapport au placebo : différence ajustée de −1,4 point (IC95 % −3,9 à 1,2 ; p = 0,29).
- Pas d’amélioration de la distance de marche en six minutes : +3,8 m (IC95 % −3,1 à 10,8 ; p = 0,28), ni d’aucun critère secondaire.
- Événements indésirables, y compris infections, comparables entre les groupes, sauf les éruptions maculopapuleuses : 3,6 % sous mitiperstat contre 0,4 % sous placebo.
Limites
- Essai de phase 2b jugé sur des critères fonctionnels à 16 semaines, non sur des événements cliniques.
- Le résumé ne dit pas dans quelle mesure l’enzyme a été inhibée : l’absence d’effet sur les marqueurs biologiques et échocardiographiques laisse ouverte la question d’une cible insuffisamment atteinte ou d’un mécanisme non pertinent chez ces patients.