Safety and lipoprotein(a)-lowering effects of Kylo-11, a non-canonical, long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a)
Une seule injection abaisse la Lp(a) pendant près d’un an
Chez 70 volontaires adultes à Lp(a) élevée, par ailleurs en bonne santé, une injection sous-cutanée unique de Kylo-11, ARN interférent de très longue durée d’action, a été comparée au placebo dans un essai de phase 1. Aucun effet indésirable lié au produit ni réaction au point d’injection n’a été observé. À 48 semaines, la réduction médiane de la Lp(a) était de −53 % avec la dose de 9 mg et atteignait −97 % avec 600 mg. Ce sont des données de tolérance et de pharmacodynamie : le bénéfice cardiovasculaire reste entièrement à démontrer.
Question clinique
Un ARN interférent de très longue durée d’action dirigé contre la lipoprotéine(a) peut-il, en une seule injection, abaisser durablement la Lp(a) avec une tolérance acceptable ? Une Lp(a) élevée est associée à la maladie athéroscléreuse et ne dispose pas aujourd’hui de traitement spécifique.
Méthode
Essai de phase 1, première administration chez l’homme, randomisé en double insu contre placebo, dans un seul centre hospitalier en Chine. 71 adultes de 18 à 55 ans à Lp(a) élevée, par ailleurs en bonne santé, ont été randomisés entre Kylo-11 et placebo (8 pour 2) sur sept paliers ; 70 ont reçu une dose. Six paliers de dose sous-cutanée unique (9, 30, 75, 225, 450 et 600 mg) ont été étudiés chez des participants dont la Lp(a) était comprise entre 75 et 200 nmol/L ; un septième groupe, dont la Lp(a) dépassait 200 nmol/L, a reçu 225 mg. Le critère de jugement principal était l’incidence des effets indésirables dans les 24 semaines. Les participants sous Kylo-11 pouvaient être suivis jusqu’au jour 337, ceux sous placebo jusqu’au jour 169 ; le suivi médian a été de 337 jours et l’âge médian de 27,5 ans.
Résultats clés
- 37 des 70 participants (53 %) ont présenté un effet indésirable dans les 24 semaines, pour la plupart de grade 1–2 et jugés sans lien avec le produit. Aucune réaction au point d’injection, aucun effet indésirable grave ou lié au traitement et aucun décès n’ont été rapportés.
- Réduction médiane de la Lp(a) à 48 semaines (critère secondaire pharmacodynamique) : −53 % avec la dose de 9 mg (intervalle interquartile, IQR, −71 à −41), soit −71 nmol/L, et jusqu’à −97 % avec 600 mg (IQR −98 à −97), soit −129 nmol/L.
- Dans le groupe dont la Lp(a) dépassait 200 nmol/L, traité par 225 mg : −96 % (IQR −98 à −91), soit −208 nmol/L.
- Selon les auteurs, la baisse se maintient jusqu’à 48 semaines à partir de la dose de 225 mg.
Limites
- Il s’agit d’un essai de phase 1 mené dans un seul centre chez 70 volontaires jeunes (âge médian 27,5 ans) et en bonne santé ; la réduction de la Lp(a) n’y est qu’un critère secondaire.
- Le groupe placebo n’a été suivi que 169 jours : les valeurs à 48 semaines ne sont pas comparées au placebo.
- L’essai n’apporte aucune donnée sur les événements cardiovasculaires, et n’évalue ni les injections répétées ni le maintien de l’effet au-delà d’un an.